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Le distrofie retiniche ereditarie sono un gruppo di malattie rare causate da mutazioni nel DNA che colpiscono le cellule della retina – i fotorecettori e le strutture che li sostengono. Nonostante ciascuna forma sia rara, nel complesso rappresentano una delle principali cause di cecità e grave ipovisione nelle persone in età scolare e lavorativa. Si stima che colpiscano tra 1 persona su 2.000 e 1 su 4.000 nella popolazione generale.
Sono malattie che spesso si manifestano in giovane età, con un impatto profondo sulla qualità della vita. Per molto tempo non esistevano cure: si poteva solo monitorare la progressione e supportare il paziente. Oggi la situazione sta cambiando. I progressi nella diagnostica molecolare e nella terapia genica stanno aprendo possibilità terapeutiche concrete per condizioni fino a pochi anni fa considerate incurabili.
Il nostro servizio di Genetica Oculare si occupa della diagnosi, della caratterizzazione e del follow-up di queste condizioni, con un percorso che va dalla valutazione clinica all’analisi elettrofisiologica fino alla diagnosi molecolare – il passaggio oggi essenziale per orientare la prognosi e valutare l’accesso alle nuove terapie
Le condizioni che trattiamo
Le distrofie retiniche ereditarie si classificano in base al tipo di cellule retiniche coinvolte e alla sede del danno. Ecco le forme principali.
Forme sindromiche
In alcuni casi la distrofia retinica è associata a problemi che coinvolgono altri organi. La più nota è la sindrome di Usher, che combina la retinite pigmentosa con un deficit uditivo di grado variabile. Queste forme richiedono un approccio multidisciplinare che coinvolga, oltre all’oculista, altri specialisti (audiologi, genetisti, neurologi).
Malattia di Stargardt
Colpisce prevalentemente la macula – la zona centrale della retina – e si manifesta in genere nell’infanzia o nell’adolescenza con una perdita progressiva della vista centrale e della percezione dei colori. La lettura, il riconoscimento dei volti e le attività scolastiche diventano progressivamente più difficili. È la forma più comune di distrofia maculare giovanile.
Retinite pigmentosa
È la forma più frequente di distrofia retinica ereditaria. La degenerazione inizia dai bastoncelli – le cellule responsabili della visione in condizioni di scarsa illuminazione e della percezione periferica. I primi segnali sono la difficoltà a vedere al buio (emeralopia) e un progressivo restringimento del campo visivo, che nelle fasi avanzate può ridursi alla sola visione centrale (visione a tunnel). La progressione è variabile: alcune mutazioni determinano un decorso lento, altre più rapido.
Altre distrofie
Il gruppo comprende numerose altre condizioni: le distrofie dei coni e dei coni-bastoncelli (con perdita precoce della vista centrale e della percezione cromatica), la retinoschisi X-linked (che colpisce quasi esclusivamente i maschi), l’amaurosi congenita di Leber (una delle forme più gravi, con esordio nei primi mesi di vita) e molte altre forme rare. Ognuna ha un profilo genetico specifico che oggi può essere identificato con le tecniche di analisi molecolare.
Come si trasmettono
Le distrofie retiniche sono malattie genetiche, causate da mutazioni in uno o più geni coinvolti nel funzionamento della retina. Il modo in cui vengono trasmesse dai genitori ai figli dipende dal tipo di mutazione:
Autosomica dominante
Basta una sola copia del gene mutato, ereditata da uno dei genitori, per manifestare la malattia. La progressione è spesso più lenta
Autosomica recessiva
Entrambi i genitori sono portatori sani. La malattia si manifesta solo se il figlio eredita la copia difettosa da entrambi. Nessuno dei due genitori presenta sintomi
Legata al cromosoma X (X-linked)
Il gene è sul cromosoma X. Colpisce quasi esclusivamente i maschi; le femmine sono portatrici e possono trasmettere la mutazione senza manifestare sintomi significativi
Il percorso diagnostico
La diagnosi di una distrofia retinica ereditaria è un percorso a tappe, che integra la valutazione clinica, la diagnostica strumentale, gli esami elettrofisiologici e l’analisi genetica molecolare.
Visita oculistica e albero genealogico
Il primo passo è una visita oculistica completa, accompagnata dalla raccolta dettagliata della storia familiare. L’albero genealogico permette di identificare i familiari coinvolti e di ipotizzare il modello di trasmissione, orientando le indagini successive.
Diagnostica per immagini
Le indagini strumentali consentono di valutare lo stato della retina e di monitorare la progressione:
Tomografia a coerenza ottica (OCT)
Per visualizzare la struttura della retina strato per strato e identificare le aree di assottigliamento o degenerazione dei fotorecettori
Autofluorescenza del fondo
Per evidenziare le aree di sofferenza dell’epitelio pigmentato retinico, spesso prima che siano visibili all’esame clinico
Campo visivo computerizzato
Per mappare le aree di perdita della sensibilità visiva e monitorare la progressione nel tempo
Elettrofisiologia oculare
Gli esami elettrofisiologici sono lo strumento diagnostico chiave nelle distrofie retiniche ereditarie. Misurano direttamente l’attività elettrica delle cellule della retina e delle vie nervose, fornendo informazioni che nessun altro esame è in grado di dare.
Elettroretinogramma (ERG full-field)
È il “gold standard”. Misura la risposta elettrica globale dei fotorecettori e delle cellule bipolari, distinguendo la funzione dei bastoncelli (visione notturna e periferica) da quella dei coni (visione centrale e cromatica). Permette di classificare la distrofia e di valutarne la gravità
ERG multifocale (mfERG)
Analizza la risposta elettrica della macula punto per punto. È fondamentale nelle distrofie dei coni e nella malattia di Stargardt, dove il danno è prevalentemente centrale
Elettroretinogramma pattern (PERG)
Valuta la funzione delle cellule gangliari maculari, aiutando a distinguere le patologie della macula da quelle del nervo ottico
Elettro-oculogramma (EOG)
Studia la funzionalità dell’epitelio pigmentato retinico, utile in particolare nella diagnosi della maculopatia vitelliforme di Best
Potenziali evocati visivi (PEV)
Misurano la risposta della corteccia cerebrale allo stimolo visivo, valutando l’integrità dell’intera via visiva dalla retina al cervello
Gli esami elettrofisiologici sono non invasivi e indolori.
Richiedono l’applicazione di piccoli elettrodi sulla cute o sulla superficie dell’occhio (previo collirio anestetico). La durata varia da 20 a 50 minuti. Un vantaggio importante: i risultati sono oggettivi e non dipendono dalla collaborazione del paziente, il che li rende particolarmente utili nei bambini e nei pazienti con difficoltà di comunicazione.
Durata esami elettrofisiologici
Dopo la dilatazione delle pupille – necessaria per l’ERG e l’EOG – la vista può restare annebbiata per alcune ore. È consigliabile farsi accompagnare e non guidare fino al completo recupero.
Diagnosi molecolare (screening genetico)
È la fase conclusiva e, nella medicina moderna, la più importante. Si effettua su un campione di sangue o saliva attraverso tecniche di sequenziamento di nuova generazione (Next-Generation Sequencing – NGS), che analizzano simultaneamente centinaia di geni noti per essere coinvolti nelle distrofie retiniche.
L’identificazione della mutazione responsabile è un passaggio determinante perché consente di:
Definire la diagnosi con precisione
Distinguendo tra patologie che possono presentare sintomi simili ma sono causate da geni diversi, con prognosi e trattamento differenti
Orientare la prognosi
Alcune mutazioni prevedono una progressione lenta, altre più rapida. Questa informazione è fondamentale per il paziente e per la famiglia
Valutare l’accesso alle terapie
La conferma genetica è oggi il requisito indispensabile per accedere a terapie geniche approvate (come Luxturna per le mutazioni del gene RPE65) o per partecipare a trial clinici sperimentali su nuove terapie
Le prospettive terapeutiche
Per lungo tempo le distrofie retiniche ereditarie non avevano una cura. Il trattamento si limitava al monitoraggio della progressione e al supporto riabilitativo. Oggi il panorama sta cambiando, grazie ai progressi della terapia genica.
La prima terapia genica approvata per una distrofia retinica è Luxturna (voretigene neparvovec), indicata per pazienti con perdita visiva causata da mutazioni bialleliche del gene RPE65. Il farmaco viene iniettato sotto la retina e fornisce una copia funzionante del gene difettoso, ripristinando – almeno in parte – la funzione delle cellule retiniche.
Oltre a Luxturna, numerosi trial clinici sono attualmente in corso a livello internazionale per sviluppare terapie geniche rivolte ad altre mutazioni e ad altre forme di distrofia. Il nostro ospedale, come IRCCS, è parte della rete di centri coinvolti nella ricerca clinica e può offrire ai pazienti la possibilità di valutare l’accesso a questi studi, quando i criteri di eleggibilità lo consentono.
La diagnosi molecolare è il punto di partenza per accedere alle terapie geniche. Per questo raccomandiamo a tutti i pazienti con distrofia retinica ereditaria di completare il percorso diagnostico fino allo screening genetico.
Domande frequenti
Per la maggior parte delle forme non esiste ancora una cura definitiva, ma il panorama sta evolvendo rapidamente. La terapia genica Luxturna è già disponibile per le mutazioni del gene RPE65 e numerosi altri trattamenti sono in fase di sperimentazione. Completare il percorso diagnostico — compresa la diagnosi molecolare — è fondamentale per essere pronti ad accedere alle terapie non appena saranno disponibili.
Dipende dal modello di trasmissione della malattia. La ricostruzione dell’albero genealogico e, nei casi indicati, lo screening genetico dei familiari permettono di definire il rischio individuale e di offrire una consulenza genetica personalizzata.
No. Gli elettrodi cutanei si applicano con un cerotto adesivo, senza dolore. Per gli elettrodi a contatto con l’occhio si utilizza un collirio anestetico: si può avvertire una leggera sensazione di corpo estraneo, ma non dolore. Gli esami sono eseguibili anche nei bambini.
A molto. La diagnosi molecolare permette di dare un nome preciso alla malattia, di orientare la prognosi, di offrire una consulenza genetica alla famiglia e — soprattutto — di valutare l’accesso alle terapie geniche già disponibili o in fase di sperimentazione. Oggi conoscere la propria mutazione è il primo passo verso un trattamento.
Lo screening genetico mediante pannelli NGS per le distrofie retiniche è disponibile in regime SSN ed inviati in un centro esterno per l’analisi ove i tempi di attesa per una risposta sono circa 12 mesi.
